隔离器的应用丨一文读懂无菌灌装技术的“含金量”

无菌灌装隔离器

早在 20 世纪 80 年代，隔离技术在世界范围内已经得到广泛的应用，而作为制药行业内最早引入隔离技术的实验室无菌检查行业，在国际市场上已经经历了数代变更。

无菌灌装是指在无菌条件下将液体产品（如药物、食品、化妆品等）灌装到容器中的过程。无菌灌装技术与隔离器设备相结合，在制药和其他需要高度无菌环境的行业中的“含金量”不言而喻。

01 隔离器是什么（Who）

隔离器是一种用于隔离和保护的设备或装置，其设计和功能旨在防止不同系统或区域之间的直接联系，以减少或消除潜在的干扰、污染或危险。隔离器的应用非常广泛，在生物制药领域多用于无菌灌装。由于药品直接用于人体，其无菌性直接关系到患者的安全和健康。因此，无菌灌装需要在严格的无菌环境下进行，以防止微生物污染。

隔离器根据其屏保材料可分为硬腔体型和软腔体型，根据工作用途可分为工作站 / 实验舱和传递舱，根据压力控制可分为正压型和负压型，根据气流模式可分为层流型和紊流型，根据操作模式可分为手套型、半身服型和全身服型。

无菌灌装隔离器是一种用于制剂无菌灌装、轧盖等关键操作过程的设备，其设计和使用旨在最大限度地降低灌装操作过程受到外部环境污染的风险。

02 为什么要用无菌灌装隔离器（Why）

1. 无菌环境，隔离污染源

首先，隔离器通过物理屏障和正压系统，将操作区域与外部环境隔离，从而确保无菌环境的维持。其主要功能包括隔离外部污染源，提供无菌环境和保护操作人员。
2. 精确高效，优势尽显

其次，无菌灌装作为药品生产流程中的核心环节，其精确性与效率直接关系到药品的最终质量与成本效益。这一过程要求将具有高度敏感或者高度活性（API）的无菌药品，在无菌的环境中，安全地转移至其最终包装容器，如西林瓶、预充针、冻存管。

这时，隔离器使用无菌灌装在生物制药领域的优势就充分发挥出来了：

1. 提高无菌水平：隔离器能够提供一个高度洁净的无菌环境，确保药品的无菌性。
2. 降低污染风险：通过物理屏障和灭菌系统，隔离器能够显著降低外部污染物进入操作区域的风险。
3. 提高生产效率：隔离器内部的操作环境稳定且可控，有助于提高灌装效率和产品质量。
4. 保护操作人员：隔离器能够防止操作人员直接接触到有害物质，降低职业暴露风险，保障操作人员的健康和安全。

3. 美卓出品，必属精品

最后，杭州美卓生物通过多年研发积累，创新性开发出适用于实验室、生物药品生产区域、管道、厂房、洁净室等场所的无菌灌装隔离器，帮助用户优化研发成本，为不同的包装工艺需求提供系统化解决方案，实现自动检测和调整功能，根据实时数据对灌装过程进行精准控制，这些技术的应用为企业提供了更多的选择和可能性，帮助他们更好地应对无菌灌装过程中的挑战。

03无菌灌装中隔离器的应用（How）

在生物制药工厂中，无菌隔离器通常被用于以下场景：

西林瓶灌装：在西林瓶灌装过程中，无菌隔离器可以确保灌装区域的无菌性，防止微生物污染。

冻干机 / 装载 / 卸载：在冻干过程中，无菌隔离器可以保护冻干机内部的无菌环境，防止外部污染物进入。

轧盖过程：在轧盖过程中，无菌隔离器可以确保轧盖区域的无菌性，防止微生物通过瓶盖进入药品。

隔离器在无菌灌装的应用过程中，所考虑的传递 / 转移技术、内部清洁、灭菌 / 去污技术等关键技术，对于确保产品的无菌性和安全性至关重要。以下是对这些关键技术的详细分析：

1、传递 / 转移技术

在无菌灌装过程中，物品的传递和转移必须在严格的无菌条件下进行。隔离器通过其特殊的设计，如配置保护手套和袖套，使得操作人员可以在不接触产品的情况下完成某些操作，从而避免了人为造成的污染。此外，快速转移接口（RTP）技术也是一个重要的传递 / 转移技术，它能够在隔离器中快速、安全地将物品（如药液、铝塑盖、胶塞和工具等）转移到受控环境中或从受控环境中转移出去，保证了整个过程的无菌性。

2、内部清洁

隔离器的内部清洁是确保其无菌环境的关键步骤之一。在设计清洁过程或者清洁工具时，应该首先定义隔离器需要清洁的范围和清洁的对象。根据表面与无菌产品接触的方式制定相应的清洁、清洗消毒灭菌的措施，并且应该进行风险评估。产品接触的表面一般做以下区分：

直接接触产品表面。静止的或放置在隔离器内部，与无菌产品直接接触的表面。例如，灌装针头、药液管道等；每批次进行清洗，并使用湿热、干热或者辐射等方式进行灭菌。或采用一次性系统。

间接接触产品表面。静止的或放置在隔离器内部，那些接触无菌产品接触的物料或部件的表面，例如胶塞料斗和胶塞导槽。这类表面应该设计为易拆卸，便于离线灭菌的设计。定义清洗的频率，确保将表面堆积的胶塞硅油层去除。当使用隔离器进行汽化过氧化氢去污染前，这些部件进行湿热灭菌，在传递进人隔离器的过程中应对部件关键表面进行防护，避免裸露以降低生物负载。

不接触产品的表面。例如隔离器的隔离屏障、手套、机台底板等表面。一般清除所有上一批次的生产残留物，例如灌装过程中药液的飞溅、倒瓶破瓶在隔离器台面上残留的碎瓶应该在清洁过程中去除。

通常一般的无菌隔离器内部无需进行清洁验证，通常无肉眼可见的污溃异物即可。当用于生产有毒性、生物活性的产品时，应根据工艺确认隔离器内部的灭活 / 中和、清洗 / 冲洗工艺，隔离器内部配置相应的清洗设施、公用工程等以满足清洗要求。在使用自动清洗装置时，需要对清洗覆盖細进行确认，并确认清洗相关参数。清洗后的干燥需要经过确认。

清洁的频率取决于隔离器的使用情况以及污染的风险，通常在隔离器打开与外界环境接触后，应进行清洁操作。

3、灭菌 / 去污技术

灭菌 / 去污技术是隔离器在无菌灌装过程中最为关键的技术之一。它通过使用灭菌气体（如过氧化氢）或紫外线等物理手段，对隔离器内部进行彻底的灭菌处理。汽化过氧化氢去污染（bio-decontamination，区别于湿热、干热灭菌）是目前行此内针对无菌生产的隔离器进行去污染的主要手段。隔离器内部去污染的目标，一般为表面微生物下降 > 6 个对数值。汽化过氧化氢的发生在行业中有多种发生方式，常见的有高温蒸发方式、喷雾方式等。

灭菌气体：灭菌气体如过氧化氢具有较强的穿透力，可以渗透至隔离器内的各个角落，包括 HEPA 高效过滤器和管道系统。通过汽化消毒，灭菌气体能够消灭包括霉菌、芽孢、病毒等在内的多种病原体，从而确保隔离器内部的无菌环境。

紫外线消毒：紫外线消毒是通过紫外线灯管的照射，破坏微生物的 DNA 结构，从而达到灭菌的效果。这种方法无需接触药品或设备，不会对材料造成直接损伤，适用于日常的消毒工作。

此外，氯化物消毒方法也是一种可选的灭菌 / 去污技术，但它可能会对某些材质造成腐蚀，因此在选择时需要考虑设备的材质和适应性。

04 无菌灌装中隔离器的应用（How）

无菌灌装隔离器的验证是一个复杂而重要的过程，它涉及多个方面的测试与确认，以确保隔离器能够提供一个无菌、稳定且可控的生产环境。以下是对无菌灌装隔离器验证的详细解析：

1、验证目的

无菌灌装隔离器验证的主要目的是确认隔离器是否能够按照预定的方式运行，并提供一个符合无菌生产要求的环境。这包括验证隔离器的屏障系统完整性、灭菌效果、残留物控制以及无菌状态的维持能力等关键性能。

2、验证内容

安装确认（IQ）

验证隔离器的安装是否符合设计要求，包括设备的位置、安装质量、连接的紧固情况等。验证隔离器的辅助设备（如空气处理系统、灭菌系统等）是否已正确安装并连接。

运行功能确认（OQ）

验证隔离器的各项功能是否正常运行，包括照明、通风、灭菌、报警等系统。

验证隔离器的操作界面是否清晰易懂，操作是否简便。

性能测试（PQ）

屏障系统完整性测试：包括 HEPA 过滤器的完整性测试和手套的完整性测试。HEPA 过滤器完整性测试通常使用压力变化法或粒子计数法来检测泄漏率；手套完整性测试则通过手套检漏仪来检查手套是否有破损或泄漏。

气流测试：对于单向流隔离器，需要进行风速确认和气流流型测试，以确保气流均匀分布并避免气流死角。对于紊流隔离器，则需要测试换气次数和自净时间。

灭菌效果验证：通过嗜热脂肪芽孢菌等生物指示剂来验证过氧化氢蒸汽的灭菌效果。应确保灭菌后各测试点的生物指示剂均能显著变色，且变色后颜色基本一致。

过氧化氢残留确认：验证隔离器内过氧化氢的残留量是否符合规定标准（通常不大于 1.5mg/m³或 1PPM）。这可以通过化学指示剂或在线监测设备来实现。

环境监测

验证隔离器内部的悬浮粒子、沉降菌、浮游菌和表面微生物是否符合 A 级空气洁净度的要求。这可以通过在线粒子计数器、沉降菌培养皿和浮游菌采样装置来实现。

3、验证步骤

准备阶段：准备好所有需要放入隔离器中的供试品、培养基、缓冲液等物品，并按照经过验证的装载方式放入隔离器中。

测试阶段：按照验证方案进行各项测试，包括屏障系统完整性测试、气流测试、灭菌效果验证等。在测试过程中，应详细记录各项参数和数据。

评估阶段：对测试数据进行分析和评估，判断隔离器是否满足预定的无菌生产要求。如有不合格项，应及时进行整改并重新测试。

报告阶段：编写验证报告，详细记录验证过程、测试结果和评估结论。验证报告应经过审核和批准后存档备查。

4、注意事项

在验证过程中，应严格遵守无菌操作规范，防止交叉污染。

验证所用的生物指示剂、化学指示剂等应符合相关标准，并在有效期内使用。

验证过程中应注意安全，避免发生意外事故。特别是在进行过氧化氢蒸汽灭菌时，应确保操作人员佩戴好防护用品并处于安全距离内。

结语：综上所述，无菌灌装隔离器是一种高效、安全、可靠的无菌操作设备，对于提高制剂生产质量和安全性具有重要意义。此外，美卓生物在提供各类化学消毒剂和过氧化氢灭菌设备的同时，也支持消毒剂的效力验证以及提供消毒服务，欢迎客户咨询。

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公司介绍

杭州美卓生物科技有限公司是制药生产工艺设备、无菌设备及生物技术上下游处理设备、实验室设备，无菌技术为一体的高新技术企业。2017 年 11 月被评为国家级高新企业。公司坐落于杭州钱塘江畔的“天堂硅谷”- 杭州国家高新技术产业开发区。公司的宗旨是：全心全意服务于制药行业。