GMP 制药设施消毒:最佳措施的考虑

发布时间:2024年01月15日 浏览次数: 323 次

洁净室和洁净区域必须定期清洁和消毒。通常先使用清洁剂,然后再使用消毒剂。可能有必要用水清除消毒剂的残留物。设备也应进行清洁和消毒。此外,对于人员来说,手套手的消毒也很重要。

本文回顾了在制药厂内实际应用清洁和验证计划时需要考虑的要点,重点是消毒剂的选择。

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清洁剂

洁净室需要清洁剂来清除 "污垢 "(蛋白质、油脂等)。清洁剂可渗透污垢,降低表面张力(将污垢固定在表面上),从而清除污垢。这是消毒剂有效发挥作用的必要条件。此外,悬浮液中的微生物很容易通过冲洗去除或用消毒剂杀死。

为此,必须选择一种有效的洗涤剂。在这里,重要的是所选的洗涤剂必须能够

  • 适用于不同类型的水(如 "硬 " 水和 "软 " 水)
  • 与消毒剂兼容
  • 不损坏表面
  • 不产生泡沫
  • 对不同的污垢(如油脂、污垢、油、蛋白质、铁锈、皮肤)有效

一般来说,中性清洁剂是理想的选择。根据使用区域(如无菌灌装区)的不同,清洁剂可能需要无菌。

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消毒

消毒是指使微生物失活或消灭微生物。有些消毒剂具有抑菌作用,有些则具有杀菌作用。重要的是,消毒与灭菌不同。消毒是按标准减少微生物。消毒剂(或 "消毒剂 ")有多种类型,代表了不同的化学制剂。

消毒剂的类型

消毒剂是各类化学制剂中的一种,可减少存在的微生物数量(通常是无生命物体上的微生物)。消毒剂能杀死无性微生物,但不一定能杀死细菌孢子。有效的消毒剂必须符合欧洲标准(CEN 系列)或美国标准(AOAC 标准)。

这些标准包括用大量不同微生物对消毒剂进行挑战,并记录随着时间推移对数的减少。这些研究是针对消毒剂溶液("悬浮试验 ")、表面和 "现场 "(以制定适当的清洁频率)进行的。

消毒剂的活性范围、作用模式和功效各不相同。有些消毒剂具有抑菌作用,能阻止细菌种群的生长。在这种情况下,消毒剂可通过与核酸相互作用、抑制酶或渗入细胞壁,对细胞造成选择性和可逆的变化。一旦消毒剂脱离与细菌细胞的接触,存活的细菌种群就有可能生长。其他消毒剂具有杀菌作用,它们通过不同的机制破坏细菌细胞,包括造成细胞结构损伤、自溶、细胞裂解和细胞质渗漏或凝固。

制药业使用的消毒剂种类繁多,其活性范围和作用模式也各不相同。作用机理并不总是完全清楚,仍在继续研究。在选择过程中需要考虑一系列不同的因素,包括作用模式、功效、兼容性、成本以及当前的健康和安全标准。

由于化学成分的多样性,表面消毒剂对微生物细胞的作用模式各不相同。不同的消毒剂针对微生物细胞内的不同部位。这些部位包括细胞壁、细胞质膜(磷脂基质和酶提供了各种目标)和细胞质。有些消毒剂通过破坏细胞膜或扩散进入细胞后,会对细胞内成分产生作用。对消毒剂的分类和细分有不同的方法,包括按化学性质、活性方式或对微生物的抑菌和杀菌作用分类。

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消毒剂种类繁多,篇幅有限,无法一一列举。本指南介绍一些较常用的消毒剂类型。表面消毒剂可分为:

非氧化消毒剂

酒精

酒精对无性繁殖细菌和真菌的杀灭效果随其分子量的增加而增加(因此乙醇比甲醇更有效,而异丙醇又比乙醇更有效)。酒精对细菌细胞膜的作用是使其具有渗透性,如果有水存在,酒精的效力就会增加,从而导致细胞质渗漏、蛋白质变性和最终细胞裂解。使用酒精的优点包括成本相对较低、气味小和挥发快。

醛类

醛包括甲醛和戊二醛。醛类在变性细菌细胞蛋白质方面具有非特异性作用,可导致细胞蛋白质凝固。某些醛类物质的使用存在一些安全隐患。

两性剂

两性杀菌剂同时具有阴离子和阳离子特性,活性范围相对较广,但由于无法破坏内生孢子而受到限制。两性消毒剂常用作表面消毒剂。例如烷基二(氨基乙基)甘氨酸类化合物。

酚类

合成酚类物质广泛存在,如双酚(三氯生)和卤代酚(氯代苯酚)。酚类具有杀菌和抗真菌作用,但对孢子无效。有些酚类物质会通过破坏质子动力而导致细菌细胞受损,而有些酚类物质则会攻击细胞壁,导致细胞成分泄漏和蛋白质变性。

季铵化合物(QACs)

季铵化合物是有机取代铵化合物的阳离子盐,对微生物具有相当广泛的活性。它们对细菌孢子无效。QAC 可能是制药业使用最广泛的非氧化性消毒剂,例如西曲铵和苯扎氯铵。它们对细胞膜的作用方式是通过与磷脂的相互作用导致细胞质渗漏和细胞质凝固。

氧化消毒剂

这类消毒剂包括过氧乙酸和过氧化氢等释放氧的化合物(过氧基因)。它们通过氧化作用破坏细胞壁,导致细胞质渗漏和细菌细胞酶变性。氧化剂的优点是透明无色,从而避免了表面染色。

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消毒剂效果好坏的原因是什么?

影响所选消毒剂效果好坏的因素有很多。下面简要介绍这些因素:

  1. 微生物数量:一般来说,消毒剂对低数量的微生物比对高数量的微生物更有效。
  2. 微生物的种类:有些微生物比其他微生物更具抵抗力。在这里,革兰氏阳性菌通常比革兰氏阴性菌更容易杀死;无性繁殖的细菌比真菌更容易杀死;而形成内孢子的细菌最难杀死(对这些细菌需要使用杀孢子剂类的消毒剂)。
  3. 微生物的位置:这里的关键问题是微生物固定在表面上的可能性有多大?表面附着的程度会影响微生物的清除和杀灭。
  4. 接触时间:这是消毒剂杀死微生物所需的时间,也是消毒剂必须与表面接触的时间。一般为 1 至 5 分钟,但这一时间只能通过消毒剂功效测试来评估。
  5. 消毒浓度:消毒剂在生产或验证过程中,在设定的浓度范围(化学品与水的比例)内最有效。稀释过度或稀释不足都会导致药效降低。
  6. 温度:使用消毒剂的温度会影响反应速度。一般来说,较低的温度,尤其是低于消毒剂评估阈值的温度,意味着消毒剂可能不起作用。这意味着,如果在冷藏区使用消毒剂,应评估其是否仍然有效。pH 值:与温度一样,极端的 pH 值也会影响消毒剂的效果。
  7. 泥土:如上所述,如果泥土没有被有效清除,就会干扰消毒剂或阻止消毒剂与微生物细胞壁接触。
  8. 水的类型:硬水可能是一个问题。生产设施中用于配制消毒剂的水应纳入消毒剂功效研究。
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如何选择合适的消毒剂?

考虑到上述 "影响因素 ",以下是选择消毒剂时应考虑的一些关键标准。在进行选择时,将这些标准作为检查清单是一种好的做法。这些标准是

  1. 广谱活性:这是指消毒剂杀死不同类型微生物的能力。
  2. 快速作用:理想的接触时间为
  3. 可与第二种消毒剂轮换使用。
  4. 可在较宽的 pH 值和温度范围内工作
  5. 洗涤剂兼容性。
  6. 与不同类型的表面兼容:消毒剂不能损坏材料,否则会产生腐蚀和褪色问题。对于侵蚀性较强的消毒剂,建议用水或酒精擦拭
  7. 应评估消毒剂是否会在表面留下残留物。这可能导致表面损坏或消毒剂 / 洗涤剂的可计算性问题。为避免这种情况,可能需要进行表面冲洗(如使用注射用水或酒精)。
  8. 无菌:如果要在无菌灌装区使用消毒剂,则必须能够在不失去消毒效果的情况下进行灭菌。灭菌方法包括伽马射线照射和过滤。
  9. 形式:应考虑消毒剂的表现形式。是否需要即用型浓缩液、触发式喷雾剂或饱和擦拭剂?
  10. 其他考虑因素包括操作员的健康和安全以及对环境的影响。
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消毒制度

清洁和消毒有许多重要步骤。这些步骤是

清洁

就药品生产而言,清洁是指清除表面残留物和污垢,使其达到视觉上清洁的程度。这涉及明确的使用方法,通常需要使用清洁剂。清洁剂的作用通常是渗透污垢,降低表面张力(将污垢固定在表面上),使其得以清除。

对于洁净室来说,在使用消毒剂之前,必须采取此类清洁步骤。在使用消毒剂之前,必须对表面或设备进行适当的清洁,以便消毒剂有效发挥作用。

消毒

消毒剂适用于已清洁的表面。在使用消毒剂时,如前所述,关键在于接触时间。消毒剂只有在与表面接触的有效时间内才有效。以重叠的方式涂抹消毒剂更容易达到这一目的。需要轮换使用消毒剂时,在更换消毒剂之间要用水冲洗(通常使用 WFI)。这样做是为了去除可能会降低新消毒剂功效的消毒剂和洗涤剂残留物(如阴离子)。

清洁和消毒技术

在清洁房间时,所用设备(拖把和水桶)的设计应与洁净室的等级相适应。在进行清洁时,应严格遵守清洁制度。使用抹布和拖把头进行清洁和消毒时,最好让清洁物品达到饱和状态,并以一系列平行、重叠的方式(重叠部分约为四分之一)擦拭区域,切勿打圈。清洁方向应朝向操作者(从上到下,从后向前)。只能使用一次消毒剂或清洁剂,以避免浓度过高。清洁和消毒应从视觉上 "最干净 " 的区域开始,最后才是 "最脏 " 的区域。通常在使用前对每个加工区域进行清洁。一般来说,应通过风险评估确定清洁频率。

轮换使用消毒剂

从抗药性菌株的积累角度来看,轮换使用消毒剂的科学依据是值得怀疑的,因为目前还没有关于微生物获得抗药性的可靠证据。从不同杀菌剂的活性范围来看,轮用消毒剂的理由更为可信。如上所述,不同的消毒剂有不同的作用模式,有些消毒剂对不同的微生物比其他消毒剂更有效,因此,使用两种消毒剂以确保对微生物有更大范围的效力是更合乎逻辑的。不管这种说法有什么道理,轮换使用两种消毒剂是一个常见的监管问题,在欧洲,欧盟 GMP 附件 1 中对此有明确规定。该指南指出,"在使用消毒剂时,应使用一种以上的消毒剂 "。

因此,在选择消毒剂时,许多制药厂都会选择两种 "使用中 " 的消毒剂,有时还会选择第三种消毒剂作为备用,以防出现重大污染事故,如生物负载污染积累,出现抗药性或难以用常规消毒剂消除。后备消毒剂通常具有更强的杀菌和杀孢子作用,如氧化剂,由于可能对设备和场所造成损害,因此限制常规使用。两种主要消毒剂通常轮流使用。

清洁和消毒程序

清洁和消毒必须在标准操作程序(SOP)中详细说明,以确保做法的一致性。此外,标准操作程序必须足够详细,因为如果不正确使用清洁剂和消毒剂,它们只能发挥部分作用。标准操作程序应说明

  • 使用的清洁剂和消毒剂的类型(兼容)。
  • 消毒剂的轮换频率。
  • 合适的清洁材料清单。
  • 清洁技术。
  • 接触时间。
  • 冲洗。
  • 清洁和消毒的频率。
  • 清洁剂和消毒剂进出清洁区的程序(包括消毒剂的消毒程序)。
  • 清洁剂和消毒剂的保存时间

包括这些基本的标准操作程序将确保清洁和消毒程序能够始终如一地实施。

设备消毒

对设备进行有效的清洁和消毒非常重要,因为设备可能无法进行目视检查,而且容易形成生物膜。

清洁工业设备的主要方法是使清洁机制与设备本身融为一体。这可以通过使用压力、热量、蒸汽消毒、机械清除或化学品来实现,被称为原位清洁(CIP)或原位消毒(SIP)。在进行化学或热处理之前,必须尝试使用蒸汽或高压水清洗去除工艺残留物和颗粒。碱基消毒剂和清洁剂通常用于 CIP 系统,其中氢氧化钠的使用最为广泛。此类苛性碱可轻易去除有机沉积物,而不会对设备造成影响。设备清洗必须经过验证。

手套消毒

对于从事关键活动的工作人员,应经常使用有效的手部消毒剂对戴手套的手进行消毒。经过消毒的手套手可以帮助需要进行无菌操作的工作人员,尽管消毒剂本身并不能取代不良的无菌技术。

市面上有许多手部消毒剂,最常用的是含酒精的凝胶。为确保所选的手部消毒剂有效,欧洲制定了一项标准(EN 1499 和 EN 150025A),描述了对其进行验证的方法。该测试确定洗手液是否能在模拟实际条件下减少瞬时微生物菌群的数量。该标准概述了卫生洗手液的评估方法。大多数洗手液都以乙醇或异丙醇为基础。

有三个关键变量会影响手部消毒剂的使用。它们是将洗手液搅拌和擦入手套的动作、使用频率和使用量。

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