药品上市关键一步：口服固体制剂工艺验证解析

中国药品生产质量管理规范（GMP）规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态 [1]。美国食品药品监督管理局（FDA）[2]、世界卫生组织（WHO）[3]、欧洲药品管理局（EMA）[4⁃5] 将工艺验证划分为 3 个阶段，包括第一阶段工艺设计（process design）、第二阶段工艺验证（process qualification/process validation）、第三阶段持续工艺确认（continued process verification/on⁃going process verification）。可见工艺验证贯穿于整个产品生命周期已成为国际上的共识，工艺验证对于保证药品质量可控、安全、有效具有重要意义。2020 年我国新修订的《药品注册管理办法》[6] 要求申请人完成商业化生产规模生产工艺验证后才可以提出药品上市许可申请。

笔者汇总了各国药品监管机构关于工艺验证的相关要求，并结合审评经验，对口服固体制剂药品上市申请提交的工艺验证资料中常见的问题进行探讨，以期为药品注册中工艺验证资料的整理提供参考。

工艺验证文件的基本要求

工艺验证是一项持续性的工作，需要收集并评估从产品研发、商业化生产工艺确认，到获准上市后日常商业化生产中的持续确认的数据，使工艺处于受控状态。工艺验证是 GMP 的重要组成部分，国家药品监督管理局（NMPA）食品药品审核查验中心在国内外进行药品生产现场检查时，发现在工艺验证方面存在较多缺陷 [7]。就药品上市申请来讲，注册申报资料中提供的工艺验证相关文件较为有限，主要是针对新产品的工艺性能确认，笔者将对此进行重点分析。对于用于工艺验证的设备、设施、公用系统的确认等一般在现场检查时予以关注；对于产品上市后的变更工艺确认、持续工艺确认则为药品上市后监管的内容；上述两方面不作为本文讨论的重点。

国内外相关法规和指南对工艺验证文件的要求类似，见表 1。

EMA 和 NMPA 对工艺验证的批次和批量提出了要求，而 FDA 则没有明确规定。国内外药品监管机构颁布的法规和指南是对工艺验证的一般要求和相关文件撰写的概括性建议。在实际生产和运用中，可按上述要求搭建工艺验证框架，但仍需根据具体品种特点和工艺特性制定更为具体和可行的验证计划。

口服固体制剂注册申报

工艺验证常见问题考量

目前药品注册资料中，申请人一般连续生产 3 批次验证批产品，对工艺参数、中间体和成品质量检测、收率和物料平衡等数据汇总，形成工艺验证文件进行提交，用以支持产品的上市申请。但工艺验证过程中通常需要比在常规生产中进行更多的取样和监控，以更好地确认工艺性能及确证产品质量的一致性，从而建立常规取样和对特定产品及工艺的监测水平和频率。以下就口服固体制剂注册申报中提供的工艺验证资料常见问题进行分析，并提出建议。

制剂生产工艺存在亚批

部分产品由于市场需求拟定较大的商业化生产批量，但受车间、设备生产能力所限，可能采用分亚批生产的形式。验证亚批之间的质量均一性对于保证终产品质量具有重要影响，也是目前注册申报中容易忽略的问题，审评对于该类问题具有较高的发补率。

例如某口服固体制剂采用湿法制粒生产工艺，按照批处方将制粒所用物料均分为 4 等份，分 4 锅分别进行预混、制粒、干燥、整粒工序生产，然后将 4 锅干颗粒混合，再与外加崩解剂、润滑剂等总混，压片，包衣。尽管每一锅采用相同的工艺参数，但为证明工艺稳定性并保证终产品的质量均一，建议在制定工艺验证方案取样计划时，对制粒的每一亚批物料均取样检测颗粒的水分、含量，以及颗粒粉体学性质如粒度分布、堆密度、振实密度等。对收集到的数据进行分析和评价，如计算相对标准偏差（RSD）或绝对差值等，验证各亚批颗粒之间的质量均一性，以减少质量风险，为拟定商业化生产规模提供依据。

含量均匀度风险

某些产品经风险评估混合或压片、填充工艺步骤为中高风险，应在工艺验证中对混合均匀度和中控剂量单位均匀度进行深入研究，以确保终产品的含量均匀性。国内制药企业在进行工艺验证中，一般都进行了总混混合均匀性研究，但容易忽略预混混合均匀性研究，对于某些采用粉末混合直接压片工艺或规格相对较小的制剂，含量均匀性风险较大，建议进行预混混合均匀性研究。在压片或填充阶段以片重、片重差异 / 装量差异等考察压片或填充工艺的稳定性，未进行剂量单位均匀度考察。

参照《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》[8]，建议在混合阶段制定取样计划时，取样点应分布均匀且具有代表性，至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份样品。压片 / 填充工序取样点应覆盖整个压片 / 填充过程，建议整个批次中一般不少于 20 个取样点，每个取样点至少取样 7 个剂量单位。对所有取样点的单值、平均值以及 RSD 进行测定分析。

此外，部分企业的工艺可能存在卸分料的过程，物料转移至压片或填充工序前，需要分卸到中转容器中。由于物料颗粒大小、密度的不同，可能会导致物料分层，因此也建议对卸料过程进行验证，根据中转容器的构造，设计具有代表性的取样点，验收标准可参考上述指导原则。

复杂工艺制剂

大部分口服固体制剂生产工艺相对较为简单，生产企业对工艺研发和工艺验证也具有较多的经验。但也有一些复杂工艺的制剂，在工艺验证方面容易存在缺陷。

例如某缓释片剂，是采用活性成分的膜控包衣缓释微丸，与外加辅料混合压片制成，每个微丸是一个独立控制的递药单元。缓释微丸的制备过程中，可能采用空白丸芯上药、干法制粒、湿法制粒或挤出滚圆工艺制备含药小丸，然后膜控包衣。无论采用何种工艺，含药小丸和缓释微丸的粒度分布都应在工艺验证中重点关注，其对于微丸之间的均一性、后续与外加辅料的混合均匀性乃至终产品的含量均匀性都具有较大影响。建议对各步骤中间体收集到的粒度分布数据进行充分的分析，以加深对产品工艺的理解，为商业化生产的中控指标提供依据。

此外，该制剂另一难点是要保证压片前后溶出行为一致，确保压片工艺不会造成缓释微丸包衣层结构的破坏。除处方因素外，压片过程中压力控制较为关键，一般在工艺开发实验室或中试规模下考察不同硬度范围内的溶出度或溶出曲线，从而确定压片工艺的压力、片剂硬度等，在工艺验证中需对商业化规模的压片参数进行进一步确认。由于其工艺的特殊性，建议对拟定的压力范围进行验证，同时应较拟定商业化生产增加压片过程检测的取样点，对片剂的溶出行为进行考察分析，以验证压片工艺的稳定性，减少制剂溶出质量风险。

中间产品贮存时限

目前部分药品注册申请中，未能提供中间产品贮存时限的相关的研究资料，或提供的验证资料不全面，如未对黏合剂溶液或者包衣溶液的贮存时限进行考察，总混颗粒贮存时限研究缺少粉体性质考察、微生物限度考察等。

国内外 GMP 均提及中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存，应对生产的每一阶段设定完成时限，以确保药品质量。制药企业在制剂生产过程中，不可避免地存在中间产品短暂贮存的情况，应该确定中间产品可接受的保存期限，以确保在下一工艺步骤前符合相应的质量标准。参照 WHO 保持时间研究一般指南 [9]，中间产品的贮存时限通常应该在产品上市前确定，可在产品开发中试规模或批量放大过程中进行，并在商业化生产规模工艺验证中进行确认。可采用一批至多批样品，或根据风险评估确定研究所用的批次数量。应采用与实际生产阶段相一致的环境条件和容器，或采用相同材质的模拟容器。建议对获得的数据进行统计学分析，以确定趋势，并证明贮存时限设置的合理性。以包衣片为例，提供了可考虑进行贮存时限研究的中间产品及考察指标作为参考，见表 2。

多规格产品工艺验证

部分产品同时申报多个规格，存在中间体共用的情况，容易出现验证批次不够，验证批量与拟定商业化生产批量不一致的问题。例如某片剂两个规格产品处方比例一致，制粒工艺一致，将一批颗粒与外加物料总混后分为两份，分别按照不同的剂量和压片参数进行两种规格的压片。应对中间体的生产过程进行连续 3 批生产工艺验证，并且对每一申报规格分别进行 3 批次压片工艺验证，每一规格压片的批量应与拟定的商业化生产规模一致，并符合注册批量的要求。若商业化生产可能存在采用一批总混物料仅进行 1 个规格压片的情况，则在申报资料中同样需要提供该情况下的工艺验证资料，以证明压片工艺的稳定性。

原料药粉碎工艺验证

原料药粒度分布是口服固体制剂产品开发中需要重点关注的内容之一，如原料药粒度不同流动性存在差异，可能会影响制剂产品含量均匀性；原料药溶解性差，粒度分布可能会影响制剂溶出特性；最终可能会影响药品质量、安全性和有效性。若制剂生产工艺对原料药粒度分布有要求，则需要对原料药的粉碎工艺进行验证，目前部分申报资料仅仅是对粉碎后的原料药进行粒度分布检测，符合要求即为通过验证，实际上并不能足够保证粉碎工艺的稳定性。建议根据采用的设备原理制定相应的粉碎工艺参数，如气流粉碎机物料加料速度、气流压力；万能粉碎机粉碎转速和筛网孔径；在商业化生产规模下对工艺参数范围进行验证，关注粉碎前后筛网完整性，粉碎工艺结束后多点取样测定粒度分布，工艺参数控制与粒度检测相结合确保原料药粒度分布达到预定要求。另外，由于物料放置过程中可能会结块或聚集，改变已粉碎物料的粒度分布，因此建议考察粉碎后物料的贮存期。

异常情况和偏差

注册申报资料中提交的工艺验证资料往往是验证成功的批次，较少有异常情况统计和偏差记录。部分存在异常和偏差，但工艺验证报告中仅对偏差的发生和调查结果进行简单归纳，未能提供详细的偏差调查资料，或偏差调查不彻底，不能完全解释偏差发生的原因。

实际上工艺验证中可能存在放大效应、工艺操作不熟练、环境变化等，验证发生偏差是可以理解的，在此阶段进行严谨深入的调查分析，找出根本原因，及时记录和评估，制定有效的纠偏和预防措施，作为工艺验证报告的附件呈现在注册申报资料中，可为后续产品上市和商业化生产提供足够的支持。另外工艺验证阶段发生异常并不可怕，反而是工艺参数范围的进一步调整优化，例如某片剂在工艺验证时，发现片剂脆碎度不符合规定，分析原因为在拟定的压片机主压压力下限压片导致，据此将商业化生产压片工艺的主压压力收紧，以减少质量风险。

其他

注册申报工艺验证资料中，以下问题也需要关注：同一产品拟采用高密度聚乙烯瓶装和铝塑泡罩两种包装形式，拟定商业化生产中采用多台压片设备，原辅包具有多个来源等，应当对每一种情形均进行验证，一并在注册申报中提供相关的工艺验证资料。

结语

随着 GMP 水平的持续发展，“质量源于设计”“质量风险管理”等概念越来越多在制药行业应用，只有对生产过程和生产过程的控制进行仔细的设计和验证，才能够保证持续不断的生产出合格的药品。各国监管机构关于工艺验证的指南为概括性文件，提供了一般原则和方法，而非具体的操作性指南，故对于药品研发和生产机构来讲，需要结合具体产品特性和对其工艺的理解程度来制定可行的工艺验证方案并进行实施，以获得足够多的数据对生产工艺和产品质量进行评价和分析，确保药品的质量可控、安全和有效。

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