GMP 区域的清洁和消毒指南
实施新消毒计划时需要考虑的要点包括设施设计、文件编制、药剂选择和熏蒸灭菌过程。
Eudralex 第 4 卷规定了人用和兽用医药产品的良好生产规范 (GMP) 指南，并包含无菌医药产品制备和生产的具体指南以及洁净室必须满足的微生物规范。有一系列工程解决方案可帮助实现这些目标。其中尤为重要的是：设施设计、封闭系统处理和空气处理系统。然而，尽管实施了各种工程解决方案，“人”仍然是洁净室微生物污染的主要来源。这些设施必须由人来操作制备医药产品，这意味着 GMP 区域将始终面临微生物挑战。因此，计划周密的清洁和消毒方案对于任何单位遵守欧盟 GMP 清洁度要求都是至关重要的。
本文回顾了在实施新的清洁和消毒计划时需要考虑的要点，并讨论了围绕设施设计、文件记录、消毒剂/清洁剂的选择以及在医院药房环境中使用越来越广泛的熏蒸过程等方面的问题。
设施设计
在设计阶段就应考虑到场所清洁的难易程度。需要考虑的细节包括
- 地面、墙壁和天花板应光滑、不透水、防污。
- 地板颜色的选择应使灰尘和剂量在表面上清晰可见。例如，在片剂设施中，应将各种片剂放在地板样品上，以测试地板的颜色/图案不会掩盖任何药物。
- 地板与墙壁和天花板与墙壁接缝处的镶边。
- 没有可能沉积灰尘的壁架或缝隙。
- 尽量减少生产区的非必要设备，如办公桌和橱柜。
文件记录
应在标准操作程序中记录足够详细的清洁方法，以便不同清洁操作人员的操作保持一致。例如，说某件设备应 "拿到清洁区用酒精擦拭 "就不够详细。
清洁程序应在任何清洁验证计划开始之前制定。必要时，程序应区分不同的清洗要求：
- 同一产品和强度的不同批次之间，即在一个活动中。
- 同一产品的不同批次之间。
- 不同产品或不同强度之间。
- 计划内或计划外停机后，如计划内维护、校准或溢出。
地板、墙壁和天花板（以及区域内的任何其他物品，如电脑、打印机和工艺设备，如隔离器、层流气流柜、生物安全柜等）的清洁程序。程序应包括
- 需要清洁的设备或区域的详细信息。
- 清洁频率，如每天、每周等。
- 清洁操作的责任。
- 在较大的设施中，清洁操作的位置（如在工艺区或清洗区）。
- 清洁步骤的顺序。
- 使用的清洁剂及其浓度。
- 用于清洗或烘干的抹布类型（例如，一次性非纤维脱落抹布）。
- 说明应检查设备，以确保设备清洁、干燥、无任何清洁剂残留。
- 明确要求填写记录的说明。
- 设备应如何清洁，干燥的设备应如何贴标和存放。
- 区域的状态标识，这尤其适用于大型设施和在生产人员不在的情况下进行清洁的场所。
清洁剂/消毒剂
Eudralex 中对清洁剂有明确但最低限度的规定。该准则规定，"用于清洁 A 级和 B 级区域的清洁剂在使用前应无菌，配制好的消毒剂应保存在先前清洁过的容器中，并在当地程序规定的期限内储存"。
消毒剂的轮换
不过，有一条准则在洁净室操作员中引起了很大争议，那就是消毒剂的轮换做法。该准则规定，"在使用消毒剂时，应使用一种以上的消毒剂。应定期进行监测，以发现耐药菌株的发展"。虽然轮换或使用一种以上清洁剂的优点已被洁净室操作人员广泛认可和接受，但微生物学家和质量保证人员经常讨论轮换消毒剂对最大限度地减少耐药菌株发展的好处。经过深思熟虑的良好轮换系统的优点包括
- 以生产设施中发现的微生物分离物范围为重点，轮换使消毒单位能够用适当的产品做出相应的反应。消毒剂的轮换通常是先用一种非氧化产品，如苯酚或季铵盐化合物，再用一种杀孢子剂，如二氧化氯或过氧化氢。
- 单一的非氧化剂往往不具备根除设施中所有微生物种类所需的活性范围。例如，霉菌可能比无性繁殖的细菌更难控制，因此最好有另一种具有不同作用方式或活性的选择（杀孢子剂或非杀孢子剂）。
- 如果所选消毒剂中的一种比另一种残留更多，则可选择轮换方案（优先选择残留最少的消毒剂，少用另一种）。
- 轮换使用还可以减轻腐蚀和其他材料兼容性问题（更经常地使用腐蚀性最小的消毒剂）。
- 一种消毒剂可能比另一种消毒剂具有更好的表面活性剂特性（例如，它可以清洁和消毒），因此，如果工艺残留物是一个问题，它可以提供多种选择。
- 轮换使用可为可能的健康和安全原因或其他非特定问题提供选择，例如操作员的偏好（例如刺鼻的气味）。
- 成本。
最重要的是，虽然提到了轮换或使用一种以上的消毒剂，但没有说明轮换的频率，而使用一种以上经过验证的清洁剂或消毒剂可以利用上述优点。
抗药性的产生是一个实际问题，还是被认为是一个问题？
Murtough 等人1在一篇有趣的文章中认为，造成这种混淆的一个主要原因是用户将抗生素的功效与消毒剂的功效相比较。支持轮换原则的人认为，生物杀灭剂可能会产生抗药性（他们提供了支持这一观点的证据），而且在某些情况下，生物本身就对某些类型的化合物有抗药性，因此轮换可以防止这些生物被选择，从而给人产生抗药性的印象。针对轮换原则提供的证据声称，大多数杀菌剂（与抗生素不同）对细菌细胞有广泛的影响，有多个作用位点，而大多数抗生素有非常特殊的作用模式，同样在洁净室中，不太可能有大量的生物存在，细胞间的相互作用有助于自发突变或质粒转移。他们的结论是，"没有明确的使用证据支持杀菌剂轮换的价值"。Martinez 区分了普通消毒剂（杀灭微生物作用缺乏特异性的制剂）和 "类抗生素 "消毒剂（像抗生素一样有专门的细胞靶标的制剂），并得出结论："轮用普通消毒剂和杀孢子剂有助于确保细菌孢子不会在生产和无菌区域存活。但轮换使用普通消毒剂，如基于苯酚衍生物（三氯生除外）、醛类和氧化剂的消毒剂，是没有科学依据的。但如果使用抗生素类消毒剂，则必须轮换使用。
通常情况下，大多数医院机构已经取消了消毒剂与消毒剂之间的轮换使用，取而代之的是常规使用广谱消毒剂，同时辅以比消毒剂使用频率更低的杀孢子剂。这种轮换策略超出了一种消毒剂对另一种消毒剂的潜在效力。典型的消毒剂可在较高的数量（通常 10 分钟可杀死 106 个生物）下对更多的无性细胞进行广谱杀灭。冷杀菌剂/杀孢子剂即使在微生物数量非常高的情况下也能保证不产生任何微生物，但其功效非常依赖于非常长的接触时间，即通常大于 10 分钟。如果微生物含量较低（低于 103 个），则在 5 分钟的短接触时间内就能发挥作用。
使用清洁剂 / 消毒剂的理由
在一些情况下，清洁剂和消毒剂的选择是基于历史原因，然后成为公认的做法；这种情况应该受到质疑。不合理使用清洁剂和消毒剂的做法是不可取的，因为这样做会给设备生产的产品带来潜在的污染。使用清洁剂或消毒剂的主要理由是没有清洁剂就无法进行清洁。
应尽可能避免或至少减少在产品接触表面直接使用清洁剂和消毒剂。不过，在某些情况下（如清洁油腻的设备）可能需要使用清洁剂或消毒剂。当确定需要清洁剂或消毒剂时，在选择和使用前必须考虑一系列步骤。这些步骤是
- 必须对清洁剂或消毒剂进行验证，并在可能的情况下，在使用前对常见的分离生物进行测试。
- 必须考虑清洁效率，这与所选药剂的类型（如非离子、阳离子、阴离子）有关。无泡剂更受欢迎，因为它们很容易被清除。
- 应考虑与设备的兼容性以及表面（如密封件）的吸收性。
- 对于清洁剂，最好在产品接触区域使用无毒的清洁剂。
- 如果要轮换使用，还需要考虑不同药剂之间的兼容性。
一般来说，最适合使用的清洁剂/消毒剂是那些成分最简单（如不含色素和香料）的清洁剂/消毒剂，以及那些供应商愿意提供全面的内部验证和产品特性详情的清洁剂/消毒剂。
消毒剂的种类
消毒剂的种类繁多，其中有几种消毒剂具有清洁功能，无需在使用消毒剂前进行清洁。最常用的消毒剂如表 1 所示。
最常见的消毒剂组合是两性表面活性剂与季铵盐化合物的轮换使用。氯基消毒剂和过氧化氢都是强氧化剂和杀孢子剂，一般不经常使用，最常用的是在 GMP 区域进行计划的预防性维护或设备维修工作后使用。
熏蒸灭菌
另一种越来越受欢迎的消毒（去污）方法是熏蒸。传统的熏蒸方法是使用甲醛，但出于健康和安全考虑，现在已被其他气体取代，如气化过氧化氢（VHP）。VHP 是最常用的熏蒸气体，因为
- 它能在低温下产生高光谱的杀灭活性。
- 它能分解成氧气和水，消除表面和产品接触部分的残留物问题。
市场上有许多杀菌装置，但杀菌周期通常分为四个阶段：
- 除湿：降低要熏蒸的外壳或房间的相对湿度。
- 调节：使过氧化氢蒸汽达到所需浓度的阶段。
- 生物净化：达到所需浓度后，在规定的时间内保持过氧化氢蒸气浓度，以达到净化目的，以及
- 通气：将过氧化氢蒸汽排出围栏或房间的阶段。
周期时间因初始温度和湿度、外壳类型、尺寸和配置以及负载而异。该过程通常是完全自动化的，大多数系统都会监控和记录重要的循环参数。
结论
医院药剂师在选择用于 GMP 区域清洁和消毒的药剂时有多种选择。有效的清洁方案是在纳入设施设计、考虑到设施内执行的流程并纳入员工定期培训计划后实现的。当地微生物学家的参与对于确定最常分离的微生物污染物以及随后选择活性消毒剂非常重要。
参考资料
- 《欧盟委员会。欧盟药品管理规则》（Eudralex）。第 4 卷。欧盟人用和兽用医药产品良好生产规范指南。Annex I, manufacture of sterile medicinal products (November 2008).
2. Murtough SM et al. J Hosp Infect 2001; 48(1):1-6.
- Martinez J. Pharm Tech 2009;33(2):58-71. ↩︎
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